Effect van CFTR-modulatoren op eiwitniveau

Onderzoek uit Utrecht, onderdeel van het HIT CF 2.0 onderzoeksprogramma (ja, de voorloper van ons huidige HIT CF 3.0) en gesponsord door Skate4AIR heeft mooie resultaten opgeleverd. De onderzoekers ontdekten dat bij CFTR-mutatiesFoutjes in een gen (een gen is erfelijk materiaal)., waarvan gedacht werd dat ze niet reageerden op CFTR-modulatoren, er wel degelijk reactie is van het CFTR-eiwitHet chloridekanaal waarvan de werking verstoord is bij mensen met CF en dat belangrijk is voor een goede balans tussen water en zout (goed slijm) in ons lichaam..

Waarom is dit onderzoek belangrijk?

Veel mensen met CF gebruiken medicijnen om het CFTR-eiwit te verbeteren. Deze medicijnen worden CFTR-modulatoren genoemd en worden  onderverdeeld in twee categorieën: (1) correctors, die helpen bij de stabilisering van het CFTR-eiwit en zorgen voor een grotere hoeveelheid CFTR-eiwit op het celoppervlak (waar het eiwit zijn werk doet), en (2) potentiators, die het functioneren van het CFTR-eiwit verbeteren. Onderzoek laat zien dat sommige CFTR-mutaties heel sterk reageren op CFTR-modulatoren, maar anderen minder, of helemaal niet. In dit onderzoek wordt gekeken naar de oorzaak waardoor bij sommige CFTR-mutaties geen verbetering is in de functie van het CFTR-eiwit.

Wat kunnen de oorzaken zijn?

Als CFTR-modulatoren geen verbetering in de functie van het CFTR-eiwit laten zien, kan dat probleem op verschillende niveaus zitten:

• de mutatie kan verhinderen dat de modulator aan het CFTR-eiwit bindt, zonder binding kan het middel niet werken
• het kan zijn dat het CFTR-eiwit zodanig verstoord is dat het met deze mutatie niet te redden is en niet reageert op de modulator
• het CFTR-eiwit met mutatie wordt wel gestabiliseerd door de correctorGeneesmiddel dat het CFTR-eiwit beter opvouwt voor een betere werking als chloridekanaal., maar niet genoeg om op het celoppervlak te komen waar hij zijn werk moet doen
• het CFTR-eiwit kan het celoppervlak wel bereiken met hulp van de correctorGeneesmiddel dat het CFTR-eiwit beter opvouwt voor een betere werking als chloridekanaal., maar reageert niet op de potentiatorGeneesmiddel dat het CFTR-eiwit (chloridekanaal) helpt om meer chloride door te laten voor een betere slijmlaag. 
  waardoor er alsnog niet voldoende functie is.

Het doel van dit onderzoek was om vast te stellen of CFTR-mutaties wel deels reageren op CFTR-modulatoren en waar het probleem zit op eiwitniveau.

Hoe is dit onderzocht?

Om dit te onderzoeken gebruikten de onderzoekers een methode waarbij de vouwing van het CFTR-eiwit gevolgd kan worden in menselijke cellen. Door de cellen een radioactief label te geven, als het ware een vlaggetje, is het mogelijk om de aanmaak, stabilisering en transport van het CFTR-eiwit te volgen. Aan het eind van dat proces is dan vast te stellen hoe goed het eiwit is gevouwen. Dat wordt gedaan door het aflezen van het patroon wat ontstaat door het radioactieve label, dit lijkt op een streepjescode. Deze methode laat zien of een CFTR-eiwit wordt verbeterd door een medicijn of niet. De methode zegt niet iets over de functie van het gecorrigeerde eiwit.

De resultaten

De onderzoekers hebben gevonden dat sommige CFTR-mutaties wel degelijk reageren op CFTR-modulatoren als werd gekeken naar het CFTR-eiwit. Modulatoren veranderen de ‘streepjescode’ van het eiwit, stabiliseren het en zorgen voor een toename van het CFTR-eiwit op het celoppervlak. Wanneer je dit vergelijkt met CFTR-mutaties waarvan we weten dat ze sterk reageren op CFTR-modulatoren, dan reageren ze eigenlijk vergelijkbaar als je op eiwitniveau kijkt. Dit betekent dat als CFTR-modulatoren niet tot (volledig) herstel van de functie van het CFTR-eiwit leiden, er wel een positieve reactie op eiwitniveau kan zijn. En dat een CFTR-modulator, misschien in combinatie met andere medicatie, wel degelijk kan bijdragen aan het herstel van CFTR-eiwitten.