Klaar om het tij te keren

het onderzoeken van nieuwe behandelmogelijkheden voor mensen met CF en stopmutaties

Door Sacha Spelier

Taaislijmziekte (cystic fibrosis, CF) is één van de meest onderzochte genetische ziektes en daardoor zijn de behandelmethodes in het afgelopen decennium sterk verbeterd. Voor veel mensen met CF zijn er CFTR-modulatorenMedicijnen die de oorzaak van CF aanpakken. beschikbaar die het aangetaste eiwit verbeteren.

Helaas valt 10% van de patiënten tussen wal en schip omdat zij een stopmutatie hebben. Dit is een type mutatieFoutje in een gen, het erfelijk materiaal. met een grote impact op het lichaam omdat CFTR-eiwitHet chloridekanaal waarvan de werking verstoord is bij mensen met CF en dat belangrijk is voor een goede balans tussen water en zout (goed slijm) in ons lichaam. niet wordt aangemaakt. Voor deze mensen hebben de modulatoren daarom geen effect. Alhoewel er potentiële medicijnen in ontwikkeling zijn, werkt tot nu toe geen medicijn goed genoeg voor mensen met een stopmutatie. Een strategie die mogelijk wel werkt is het combineren van verschillende medicijnen. Dit licht ik graag in deze column toe.

RNA is een kopie van het DNA, in de kookboek analogieEen overeenkomst tussen twee op zichzelf staande zaken die wordt gebruikt om een redenatie op te bouwen en/of een lastig proces uit te leggen. zou dat de geprinte versie van de recepten zijn. Vervolgens wordt het uiteindelijke gerecht gemaakt: RNA wordt vertaald naar eiwit.

Het effect van een stopmutatie kun je vergelijken met een recept waarvan de laatste pagina ontbreekt. Een onbruikbaar recept levert geen gerecht op, in het lichaam ontbreekt het CFTR-eiwit bij een stopmutatie.

Het is (nog) niet mogelijk om het DNA zelf te veranderen. Toch blijkt uit onderzoek dat er behandelmogelijkheden kunnen zijn voor mensen met CF en stopmutaties.

Eén medicijn is niet genoeg; op zoek naar de juiste combinatie!

Een mogelijke strategie is het combineren van medicijnen. Maar welke medicijnen kunnen een effectieve combinatie zijn? Hiervoor kunnen we weer de kookboekanalogie gebruiken:

– Stap één is het printen van DNA naar RNA. Door amplifiersMedicijnen die ervoor zorgen dat meer DNA naar RNA vertaald wordt te gebruiken worden meer RNA-printjes gemaakt van het DNA. Oftewel, het recept wordt vaker geprint.

– Omdat voor mensen met een stopmutatie de printjes nog incompleet zijn, kunnen zogeheten RT-moleculenMedicijnen die ervoor zorgen dat RNA dat incompleet is door een stopmutatie, toch in een volledig eiwit resulteert de fouten herkennen en eruit halen. Het resultaat is een compleet recept, volledig CFTR-eiwitHet chloridekanaal waarvan de werking verstoord is bij mensen met CF en dat belangrijk is voor een goede balans tussen water en zout (goed slijm) in ons lichaam..

– Ook moet worden voorkomen dat het lichaam de onvolledige printjes al weggooit voordat RT-moleculen hun werk kunnen doen. Dit kan met NMD-remmersMedicijnen die ervoor zorgen dat RNA dat incompleet is door een stopmutatie, niet afgebroken wordt..

– Om de functie van het eiwit verder te verbeteren kunnen nog twee componenten worden gebruikt:

• In de kookboekanalogie kunnen correctoren worden gebruikt om het gerecht tijdens het maakproces te verbeteren. Zoals een dubbelgeklapte pannenkoek nog teruggevouwen kan worden, zo kan een correctorGeneesmiddel dat het CFTR-eiwit beter opvouwt voor een betere werking als chloridekanaal. het CFTR-eiwit beter vouwen.
• Een potentiatorGeneesmiddel dat het CFTR-eiwit (chloridekanaal) helpt om meer chloride door te laten voor een betere slijmlaag. 
  stimuleert de activiteit van het CFTR-eiwit. Dit is te vergelijken met de finishing touch van een gerecht.

Recent laboratoriumonderzoek laat zien dat een combinatie van deze stappen, zorgt voor voldoende werkend eiwit, ondanks de stopmutatie (Figuur 2). Tekst gaat door onder de figuur

Onderzoek met organoïden in het laboratorium

Of een dergelijke combinatie van medicijnen werkt, heb ik onderzocht in het laboratorium. Ik gebruik daarvoor organoïdenKleine en versimpelde versies van een orgaan om te kweken in het laboratorium voor onderzoek.. Bij deze methode worden uit stukjes weefsel van een persoon organoïden gemaakt om medicijnen voor een specifiek persoon of specifieke mutatie te testen in het laboratorium. Uit eerder onderzoek blijkt dat het gebruik van organoïden representatief is voor de werking van medicijnen bij een patiënt.

Bij onderzoek naar CF met organoïden gebruiken we zogenaamde zwellingtestenLaboratoriumtesten waarbij wordt gemeten hoe goed de klompjes cellen (mini-orgaantjes) kunnen zwellen, wat iets zegt over hoe goed het CF-eiwit nog werkt.. Werkt het CFTR-eiwit goed, dan zullen de organoïden opzwellen, als ballonnen. In organoïden van mensen met CF gebeurt dit niet vanzelf, maar kan het worden hersteld door medicijnen toe te voegen (zie figuur 3 en de filmpjes onderaan deze column).

Uit mijn onderzoek blijkt dat de combinatie van vijf verschillende soorten medicijnen ervoor zorgt dat organoïden van mensen met CF en stopmutaties weer voldoende werkend CFTR-eiwit hebben. Tekst gaat door onder de figuur

De uitdaging voor de komende tijd

Organoïden van mensen met CF en een stopmutatie kunnen de CFTR-functieHoe goed het CFTR-eiwit werkt als chloridekanaal. terugkrijgen door het combineren van medicijnen. Deze resultaten zijn hoopvol, maar of het ook in mensen werkt moet nog onderzocht worden. Daarnaast worden mensen momenteel al behandeld met correctoren en potentiatoren, maar (nog) niet met amplifiers, RT-moleculen en NMD-remmers. Ook zijn er nog praktische uitdagingen: kunnen de medicijnen gecombineerd worden in één medicijn? Kan deze combinatiebehandeling werken voor alle verschillende stopmutaties?

Ondanks deze uitdagingen lijkt het erop dat in de toekomst een gerichte behandeling mogelijk is voor mensen met CF en een stopmutatie.

De filmpjes

Hieronder zijn drie hele korte filmpjes te zien van organoïden van verschillende mensen. In het eerste filmpje zijn organoïden van iemand zonder CF te zien, deze zwellen duidelijk op. In het tweede filmpje zijn organoïden van iemand met CF te zien, deze zwellen nauwelijks op.

In het onderste filmpje zijn organoïden van dezelfde persoon met CF te zien, maar dan zijn er medicijnen aan de organoïden toegevoegd. Dat resulteert in werkzaam CFTR-eiwit en het zwellen van de organoïden.

Meer over actueel onderzoek

Meer lezen over actueel onderzoek? Klik dan op de knop hieronder.

• Meer actueel onderzoek »