Repareren van de CFTR-functie met mRNA in nieuwe luchtwegcelmodellen

In dit project gaan we in het laboratorium mRNA-therapieën in gekweekte mini-luchtpijpjes van
mensen met CF onderzoeken. De doelen: 

• Begrijpen hoe goed mRNA-therapie werkt vergeleken met CFTR-modulatoren  

• MRNA-therapie verder optimaliseren 

Waarom is dit onderzoek belangrijk? 

De bestaande behandelingen met CFTR-modulatoren (zoals Kaftrio) voor mensen met CF zijn niet voor iedereen geschikt. Deze middelen grijpen aan op CFTR-eiwitten die niet goed zijn gevormd en niet goed functioneren. Bij zo’n 10-15% van de mensen met CF wordt helemaal geen CFTR-eiwit aangemaakt of is het dusdanig misvormd, dat ze geen baat hebben van medicijnen zoals Kaftrio. Voor deze groep mensen moet naar andere oplossingen worden gezocht. 

Bij personen zonder CF is het CFTR-gen normaal. Dit gen is de bouwtekening voor het CFTR-eiwit (het chloridekanaaltje). Het CFTR-gen bestaat uit DNA. Dit DNA wordt in de lichaamscellen eerst vertaald in mRNA, wat vervolgens weer wordt vertaald in CFTR-eiwit. mRNA fungeert in ons lichaam als een vertaler tussen het DNA en het eiwit. Fouten in het DNA worden ook doorgegeven in fouten in het mRNA, wat zorgt voor fouten in het chloridekanaal. 

Voor mensen met CF kan mRNA-therapie een oplossing bieden. Door bij deze mensen normaal functionerend CFTR-mRNA in de cellen te brengen kan de cel gezond CFTR-eiwit maken. Voor zo’n behandeling maakt het niet uit hoe groot of hoe ernstig de afwijking in het CFTR-gen is. Deze behandeling zou daarom voor iedereen met CF een oplossing kunnen zijn.    

Wat is het doel van dit onderzoek? 

Het realiseren van mRNA-behandeling voor mensen met CF die niet in aanmerking komen voor elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Kaftrio)  

Hoe wordt dit onderzocht? 

In dit project bestuderen we hoe CFTR-mRNA zo goed mogelijk wordt opgenomen in de luchtwegcellen van mensen met CF. Luchtwegcellen worden eenmalig met behulp van een borsteltje uit de neus afgenomen. Daarna kunnen die cellen langdurig in het laboratorium worden gekweekt en getest. We geven voorrang aan mensen die niet voor Kaftrio in aanmerking komen. We werken samen met enkele bedrijven die al CFTR-mRNA therapie hebben ontwikkeld en die op korte termijn hun product bij mensen met CF gaan testen. Ook hierbij zullen we deze mensen zo veel mogelijk voorrang verlenen. Voor hen is de komst van deze middelen het meest urgent. 

Wat zijn de verwachte resultaten? 

Deze studie verwacht antwoord te kunnen geven op de volgende vragen: 

• Welke luchtwegcellen nemen het CFTR-mRNA op? 

• Hoelang blijft het mRNA aanwezig? 

• Wat betekent dit voor het opwekken van de CFTR-functie? 

• Wat is het verschil tussen de CFTR-functie na mRNA-behandeling en na behandeling met CFTR-modulatoren? 

• Is de combinatie van beide therapieën versterkend? 

• Zijn er aanwijzingen dat mRNA-behandeling ongewenste effecten geeft? 

Zodra de resultaten beschikbaar zijn vind je deze in het rechterkader onder ‘publicaties’. 

Wat is de verwachte impact voor mensen met CF? 

Primair richt het project zich op het ontwikkelen van therapie voor mensen met CF met mutaties die niet behandelbaar zijn met CFTR-eiwit gerichte therapieën, zoals CFTR-modulatoren. CFTR-mRNA therapieën zijn in principe werkzaam bij iedereen met CF, ongeacht de mutaties. Dus ook mensen met mutaties die kunnen worden behandeld met CFTR-modulatoren, maar hier slecht op reageren of bijwerkingen hebben, kunnen baat hebben bij mRNA-behandeling.