Alternatieve CFTR-modulatoren voor mensen met CF die niet in aanmerking komen voor behandeling met elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

In het laboratorium testen de onderzoekers of en in welke mate CFTR-mutaties die wel en niet in
aanmerking komen voor elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Kaftrio)* reageren op nieuwe modulatoren. In het lab zal de reactie
op medicatie in gekweekte mini-darmen en mini-luchtwegen worden getest op moleculair en
functioneel niveau. 

* De volledige naam van dit middel is elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, merknaam Kaftrio. Voor de leesbaarheid gebruiken wij de rest van dit artikel alleen de merknaam. 

Waarom is dit onderzoek belangrijk? 

Medicijnen zoals Kaftrio geven voor mensen met CF een enorme verbetering van longfunctie, kwaliteit van leven en levensverwachting. Helaas is deze behandeling (nog) niet voor alle mensen met CF. Dit project levert een bijdrage om ook voor deze mensen behandelmogelijkheden te creëren.

Wat is het doel van dit onderzoek? 

De doelstellingen van dit project zijn:  

1. Het verkennen van de mogelijkheden van CFTR-modulatorbehandeling bij mensen met CF die geen Kaftrio beschikbaar hebben.
2. Het onderzoeken van de mogelijkheden om de behandeling van CFTR-modulatoren te verbeteren bij mensen met CF die wel Kaftrio mogen gebruiken maar er niet goed op reageren.

Voor alle deelnemers in de studie worden zoveel mogelijk combinaties van de bestaande en nieuwe CFTR-modulatoren getest, zodat duidelijk wordt wat voor iedereen de ideale combinatie is. 

Hoe wordt dit onderzocht? 

In dit voorstel werken we met de medicijnstoffen die voorheen door Proteostasis zijn ontwikkeld. Deze producten staan momenteel onder volledige licentie van FAIR Therapeutics . De medicijnstoffen zijn CFTR-potentiator Dirocaftor (PTI-808), CFTR-corrector Posenacaftor (PTI-801) en CFTR-versterker Nesolicaftor (PTI-428). 

Van 45 mensen met zeldzame genetische vormen van CF die geen Kaftrio kunnen krijgen en 45 mensen met CF die al wel Kaftrio krijgen meten we in de minidarmpjes het effect van Kaftrio en van een nieuwe medicijncombinatie. We zullen bij alle patiënten ook meten of andere combinaties van deze losse componenten tot betere resultaten leidt. Van de 45 mensen met zeldzame genetische vormen van CF heeft de helft al minidarmpjes in de biobank. De andere helft nodigen we uit alsnog minidarmpjes te laten maken en op te slaan. De 45 mensen die al wel Kaftrio krijgen, hebben minidarmpjes in de biobank. 

Wat zijn de resultaten? 

• De effectiviteit van de nieuwe modulatoren is iets minder groot dan Kaftrio in minidarmpjes en minilongetjes van mensen met CF.  

• De werking van de geteste nieuwe modulatoren is anders dan van Kaftrio en biedt kansen voor het verbeteren van de effectiviteit. 

• Resultaten uit darmcellen en luchtwegcellen laten min of meer vergelijkbare resultaten zien tussen de nieuwe modulatoren en Kaftrio, maar niet altijd. 

Wat is de verwachte impact voor mensen met CF? 

Dit preklinische project is gericht op het ontwikkelen van medicatie die het basaal defect van CF aanpakken. Ook moet dit project het mogelijk maken dat deze medicatie zo optimaal mogelijk en individueel wordt ingezet. De resultaten uit dit project helpen om beter te begrijpen hoe cellen van mensen met CF gebruikt kunnen worden om individuele behandeling zo goed mogelijk te maken. Ook kan dit nieuwe manieren definiëren om bestaande CFTR-modulatoren, of modulatoren in ontwikkeling, te verbeteren.