Status CFTR-modulatoren

Er komen steeds meer geneesmiddelen beschikbaar die zich richten op het basisprobleem van CF, in plaats van op symptoombestrijding. Ze verbeteren namelijk het CF-eiwit CFTRHet chloridekanaal waarvan de de werking verstoord is bij CF. Als je CF hebt, werkt CFTR minder goed of zelfs helemaal niet. De zout- en waterhuishouding is dan uit balans, waardoor taai slijm ontstaat.

De medicijnen die CFTR verbeteren noemen we CFTR-modulatorenOok wel de geneesmiddelen genoemd die de oorzaak van CF aanpakken. Er zijn verschillende medicijnen beschikbaar en in ontwikkeling voor mensen met CF.

Disclaimer

Het ontwikkelen van nieuwe medicijnen gebeurt in een paar verschillende stappen. De tijd die het kost voordat een medicijn daadwerkelijk beschikbaar is, varieert van ongeveer 10 tot 15 jaar. Dat komt door de verschillende fasen van medicijnonderzoek.

Helaas mag de NCFS op advies van de Inspectie Gezondheid en Jeugd (IGJ) volgens de wet niet publiceren over geneesmiddelen in onderzoek. De NCFS is samen met andere organisaties, waaronder de Stichting Code Geneesmiddelen Reclame (CGR) in overleg op welke wijze wij jou wel goed kunnen informeren. Pas nadat de Europese Commissie goedkeuring heeft gegeven voor registratie van nieuwe medicijnen op de Europese markt, mag hier over gepubliceerd worden.

Ivacaftor (Kalydeco)

• Wordt vergoed vanaf de leeftijd van zes maanden wanneer iemand tenminste één van de volgende negen mutatiesFoutjes in een gen (een gen is erfelijk materiaal) heeft: G551D, S549N, G551S, S1255P, G1244E, G178R, S549R, S1251N of G1349D. In Nederland hebben ongeveer veertig* mensen met CF één van deze mutaties (vooral S1251N).
• Ivacaftor (Kalydeco) wordt ook vergoed voor mensen met een R117H-mutatie vanaf 18 jaar.

Ivacaftor/lumacaftor (Orkambi)

• Wordt vergoed vanaf de leeftijd van twee jaar voor mensen met een dubbele (homozygotetwee dezelfde mutaties) F508del-mutatie.
• In Nederland gaat het om ongeveer 760* mensen met CF die deze beide mutaties hebben en die ouder zijn dan twee jaar.

Ivacaftor/tezacaftor (Symkevi)

• Wordt vergoed vanaf de leeftijd van twaalf jaar voor mensen met een dubbele (homozygote) F508del-mutatie.
• Het Zorginstituut Nederland (ZiN) heeft in augustus 2020 de minister geadviseerd over dit geneesmiddel voor mensen vanaf twaalf jaar met één F508del-mutatie plus één van de veertien mutaties: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, en 3849+10kbC→T. In Nederland gaat het om ongeveer 160* mensen die deze mutatiecombinaties hebben en nu ouder zijn dan twaalf jaar.
• ZiN concludeert dat deze combinatie “een meerwaarde heeft ten opzichte van de standaard behandeling”. ZiN adviseert de minister wel om een zeer forse prijsreductie te bedingen van ivacaftor/tezacaftor (Symkevi) in combinatie met ivacaftor monopreparaat.
  Daarnaast adviseert ZiN om afspraken te maken over ‘gepast gebruik’. Dit betekent dat een behandeling in overleg tussen patiënten en behandelaars gestopt kan worden als er na verloop van tijd geen enkel effect blijkt te zijn. Als er vervolgens toch sprake is van achteruitgang, kan de behandeling opnieuw gestart worden. Tenslotte adviseert ZiN om effecten en bijwerkingen op lange termijn te volgen. Dit zou met de Nederlandse CF Registratie kunnen.
• De Europese Commissie heeft in november 2020 goedkeuring verleend voor uitbreiding van de registratie voor tezacaftor/ivacaftor (Symkevi) in combinatie met ivacaftor (Kalydeco) voor kinderen van 6-11 jaar. Het gaat om kinderen die twee F508del-mutaties hebben of één F508del-mutatie plus één van de veertien hierboven genoemde mutaties.

Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Kaftrio)

• De Europese Commissie heeft de triple combinatieTherapie met drie CFTR-modulatoren goedgekeurd voor toelating tot de Europese markt in augustus 2020.
• Deze modulatoren worden momenteel geschikt geacht voor mensen vanaf twaalf jaar met twee F508del-mutaties of met één F508del-mutatie en een ‘minimale functie mutatie’Mutaties waarbij vrijwel geen functionerende chloridekanalen worden geproduceerd..
• Er is een lijst (PDF) met de minimal function mutaties die bij het belangrijke onderzoek voor toelating van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (Kaftrio) waren betrokken. Deze lijst kwam voort uit klinische studies. Sinds kort is er een grotere lijst, maar die staat op een website (ontwikkeld door Vertex) en is alleen beschikbaar voor behandelaars. Deze lijst is groter dan de hiervoor genoemde lijst, omdat ook bevindingen uit laboratoriumonderzoek voor andere mutaties met minimal function hierbij worden betrokken. Je kunt dus bij je behandelaar vragen of jouw mutatie op de lijst staat.
• De vervolgstap: de fabrikant kan een aanvraag voor vergoeding in Nederland indienen bij het ZiN. Het ZiN adviseert vervolgens de minister voor toelating tot de Nederlandse markt.

Andere CFTR-modulatoren zijn nog in onderzoek of in behandeling bij de EMA voor toelating tot de Europese markt (marktautorisatie). De Cystic Fibrosis Foundation (CFF) heeft een overzicht met welke medicijnen nu wereldwijd in ontwikkeling zijn.
* Bron: Nederlandse CF Registratie 2019.

Werking CFTR-modulatoren

CFTR-modulatoren hebben verschillende effecten op het chloridekanaalHet chloridekanaal CFTR zorgt voor transport van chloride de cellen uit. Dat trekt water aan zodat er een goede slijmlaag wordt gevormd. CFTR. Hieronder vind je meer informatie.

• Correctors

CorrectorsGeneesmiddelen die het CFTR-eiwit beter opvouwen voor een betere werking als chloridekanaal zorgen ervoor dat CFTR-met-een-foutjeHet gen waarvan het CFTR-eiwit wordt gemaakt en waarin een foutje kan zitten dat CF kan veroorzaken beter wordt opgevouwen. Hierdoor wordt CFTR minder snel afgebroken door het lichaam en kan het beter werken. Voor de huidige CFTR-modulatoren worden correctors altijd gecombineerd met een potentiatorGeneesmiddel dat CFTR helpt om meer chloride door te laten voor een betere slijmlaag, bijvoorbeeld bij ivacaftor/lumacaftor (Orkambi) en tezacaftor/ivacaftor (Kalydeco)

• Potentiators

Potentiators helpen CFTR om vaker open te gaan, zodat chloride getransporteerd kan worden en het slijm in de organen uiteindelijk minder taai wordt. Ivacaftor (Kalydeco) is een potentiator.

In het filmpje hieronder kun je zien hoe verschillende modulatoren werken.

Alle patiënten met CF hebben een afwijking in het CF-genHet erfelijk materiaal dat het CF(TR)-eiwit maakt. Dat CF-gen is de bouwtekening voor het CFTR-eiwitHet chloridekanaal waarvan de werking verstoord is bij CF. Als dit CFTR-eiwit in de lichaamscellen niet goed wordt gemaakt, kunnen chloridekanalen in de celwand niet goed functioneren. Hierdoor wordt het slijm in de longen en andere organen dik en taai. Zo ontstaan de kenmerkende verschijnselen van de ziekte CF.